• Мир натуральных ингредиентов
  • Мир натуральных ингредиентов
  • Экстракты растений для фитопрепаратов по GMP стандарту
Структура и функция микробиома кожи
Среда марта 22, 2017
308008_600

Перевод Роман Саранюк

Schommer N, Gallo RL. Structure and function of the human skin microbiome.

Нина Н. Шоннер, Ричард Л. Галло Отделение дерматологии, Университет Калифорнии, Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния, США

Введение

Кожа человека заселена огромным разнообразием бактерий, грибов и вирусов, и эти микроорганизмы варьируются между отдельными людьми и различными участками кожи. Факторы, отвечающие за уникальную изменчивость микробиома, изучены лишь частично, но результаты научных исследований указывают на главенствующую роль генетических особенностей хозяина и влиянию окружающей среды. В настоящее время, накопленные знания, характеризующие микробиом кожи, в сочетании с экспериментами, направленными на изучение биологических функций микроорганизмов на поверхности кожи, предлагают по-новому взглянуть на взаимосвязь физиологии человека и микробиота кожи. В настоящем обзоре представлена текущая информация, касающаяся микробиома кожи и его влияния на здоровье человека. Конкретно была предпринята попытка обобщить знания о взаимодействии в системе микроорганизм-хозяин и выделить уникальные особенности, отличающие комменсалов от патогенных микроорганизмов.

Микробное сообщество кожи

Бактерии, вирусы и эукариоты, такие как грибы и членистоногие, в известной степени населяют нашу кожу. Однако сообщество микроорганизмов на коже человека является более сложным, чем считалось раньше. Понимание состава микробного сообщества кожи – значительный шаг вперед, по сравнению со старыми классификациями микробиоты, основанной на делении микроорганизмов на патогенные и условно-патогенные, появившимися благодаря развитию методов, основанных на технологии визуализации, не зависящих от необходимости культивировать микроорганизмы.  Благодаря этой новой информации было показано, что микробиом кожи разнообразен, слабо организован и различен на разных участках кожи. Важнее всего то, что последние  описания состава микробиома кожи побудили ученых к новым исследованиям в направлении изучения функциональной значимости живущих на коже микроорганизмов, и благодаря этому принесли новые достижения в понимании механизмов нормальной физиологии и болезни.

Прежде всего, экологическая система в нормальных физиологических условиях должна поддерживать гомеостаз между микробиомом и хозяином. Механизмы,  отвечающие за этот баланс остаются, по большей части неизвестными, и усложняются исследованиями, показывающими, что состав микробиоты кожи варьируется от человека к человеку, но остается относительно стабильным[1,2]. Более того, важные взаимодействия, характеризующие эту систему кожи, не ограничиваются взаимодействием только между микробиомом и хозяином. Кожа уникальна среди всех эпителиальных покровов, приспособлена к сложным экологическим взаимодействиям с окружающей средой. Также конкуренция между видами микроорганизмов важна для развития и поддержания здорового микробиома. В данный обзоре  представлена свежая информация о некоторых текущих данных, описывающих микробиом кожи и экспериментальные подвижки, преследующие цель лучше понять биологию и значимость  этой важной системы.

Кожа – это уникальная изменяющаяся экосистема

Кожа предоставляет множество ниш, в которых большие популяции микроорганизмов подвергаются переменным экологическим нагрузкам : влажности, температуре, рН, составу антимикробных пептидов и липидов. Кроме того, такие кожные структуры, как волосяные фолликулы, сальные, эккринные и апокриновые железы составляют дискретные ниши, укрывающие уникальную микробиоту[3]. Анализируя топографическое разнообразие микробов, скрывающихся в этих нишах кожи человека при помощи филотипирования гена 16S rRNA, было  выявлено большое влияние этих ниш на микробный состав. Во всяком случае, уже известно, что 19 типов микроорганизмов входят в состав бактериального микробиома кожи. Основными из них  являются Actinobacteria (51.8%), Firmicutes (24.4%), Proteobacteria (16.5%) и Bacteroidetes (6.3%). Наиболее выявляемыми видами являются Corynebacterium, Propionibacterium и Staphylococus[4]. Численность каждой группы сильно зависит от характеристики соответствующей ниши. Например, в зонах с большим салоотделением  на лице преобладает Propionibacterium species,  Staphylococcus species. В зонах с повышенной влажностью, таких как подмышечная область, преобладает Corynebacterium species, хотя также присутствует Staphylococcus species. Напротив, в сухих зонах, в состав микробиоты кожи входят β-Proteobacteria и Flavobacteriales[4,5]. Результаты классических культуральных исследований во многом совпадают с результатами современных технологий секвенирования. Например, старые отчеты о культурах кожи определяют носительство  Staphylococcus aureus среди разных людей в 4% случаев, в то время как его близкий филогенетический родственник Staphylococcus epidermidis встречается гораздо чаще. Эти результаты сходны с результатами секвенирования ДНК[1,6].

Но секвенирование и культуральный метод не являются тождественными. Метод секвенирования ДНК способен обнаружить микроорганизмы, которые не могут быть культивированы. Этот лимит может объясняться тем, что многие уже обнаруженные на коже микроорганизмы могут быть убиты антимикробным воздействием кожи. На самом деле виды микроорганизмов, обнаруженные обоими методами имеют тенденцию к устойчивости к окружающей среде эпидермиса. Кроме того, геномный метод показал, что в выборке разных участков тела у 129 мужчин и 113 женщин, разнообразие в пределах одного образца ( Альфа-разнообразие) отличается в сравнении с образцами из той же среды среди испытуемых ( Бета-разнообразие). В данном случае исследование показало, что кожа является промежуточным звеном между альфа и бета разнообразием в сравнении с другими эпителиальными поверхностями[1]. Таким образом, вследствие непостоянства состава микросреды различных участков кожи и большой вариабельности в наружной терапии у различных лиц, становится сложнее установить связь между конкретными микроорганизмами и функциями кожи. Важно, что уникальность состава микроорганизмов на поверхности кожи является стабильной с течением времени и предполагает последовательное предметное изучение.

Большинство исследований направлено на изучение бактериального состава микробиома, но микроорганизмы, живущие на коже человека, не ограничиваются только бактериями. Вирусы, грибы и членистоногие также составляют важную часть микробиоты кожи. В небольшом исследовании с использованием филогенетического маркера 18S rRNA преобладающим родом грибов оказался гриб рода Malassezia, а конкретнее M. globosa, M. Restricta и M. Sympodialis[7-9]. Грибы рода Malassezia липофильны, часто связаны с богатыми кожным салом участками кожи[10]. Как и у бактерий, распределение Malassezia зависит от характеристик конкретной зоны обитания. Например, M. Globosa преобладает на спине, затылке и паховых складках, в то время как M. Restricta находится на волосистой части головы[11], в наружном слуховом проходе, заушных складках и межбровье[8]. Различия внутри видов могут отражать потребность в липидах[12]. Другие участки кожи, например ступни, колонизированы большим разнообразием микроорганизмов ( например, Aspergillus, Rhodotorula, Cryptococcus и Epicoccum)[8].

Другие эукариоты, населяющие кожу человека, относятся к типу членистоногих. Как и грибы рода Malassezia, клещ  Demodex также предпочитает кожное сало[13]. В настоящий момент известно два вида клещей длиной 0.2–0.4 мм, обитающих на коже человека. Demodex folliculorum обнаруживается в волосяных фолликулах в группе с другими клещами того же вида. Маленький клещ Demodex brevis живет в одиночестве в сальных  или мейбомиевых железах, расположенных по краю век[14].

Меньше всего известно о вироме человека. Это связано с трудностями, такими как усиление активности вирусов в культуре клеток, ограниченной антигенной/серологической перекрестной  реактивностью или отсутствием гибридизации нуклеиновых кислот с известными вирусными последовательностями. Методы определения также во многом основаны на метагеномном секвенировании суммарной ДНК, что не совсем подходит для выявления РНК-вирусов. Также маленький размер генома не позволяет легко обнаружить вирус метагеномными методами. Метод для облегчения обнаружения вирусных частиц – обогащение небольших вирусных частиц и удаление загрязняющих бактериальных и человеческих нуклеиновых кислот, оставляя вурусные нуклеиновые кислоты под защитой оболочки вириона[15,16]. Несмотря на методологические сложности, последнее исследование методом  метагеномного секвенирования с высокой пропускной способностью у пяти здоровых пациентов и у одного пациента с карциномой из клеток Меркеля выявило высокое разнообразие ДНК-вирусов на коже человека[17]. Однако, из за малого размера исследования нельзя точно сказать, являются ли эти вирусы частью нормального микробиота кожи или приносят некоторую мутуалистическую пользу хозяину. Интересна гипотеза, согласно которой признанные патогенные вирусы, такие как вирус папилломы человека, являются нормальной частью микробиома кожи[17-21].

Взаимодействия организма хозяина с микробиотой кожи

Еще слишком рано с уверенностью говорить о том, как должна выглядеть комплексная система взаимодействий человеческих микробиот. Из имеющихся данных мы знаем, что микробные сообщества оказались гораздо сложнее, чем представлялось ранее на основании культуральных исследований. Данные результаты поднимают множество новых и важных вопросов, касающихся взаимодействия между организмом хозяина и микроорганизмами, и их значении при состоянии здоровья и болезни. Поскольку люди способны переносить на себе такие большие составы микроорганизмов, можно предположить, что микроорганизмы и их хозяева эволюционировали совместно. Микроорганизмы получают пользу от своих хозяев,  благодаря им получая питательные вещества и экологическую нишу. Пользой для хозяина является способность микроорганизмов к быстрой изменчивости, что позволяет хозяину быстро приспосабливаться к изменениям окружающей среды.

Как говорилось ранее, хотя состав микроорганизмов у разных людей разный, состав у каждого конкретного человека остается относительно стабильным. Наоборот, непостоянство микробного сообщества может привести к нарушению в связи хозяин-микроорганизм, что может привести к развитию болезни[22-24]. Для лучшего понимания изменений микробного сообщества, динамики микробных взаимодействий на поверхности кожи стоит об этом кратко упомянуть.

В основном, взаимодействие микроорганизмов внутри или снаружи хозяина могут быть разделены на три категории. Взаимосвязь может быть позитивной, негативной или не влиять на одного из участников взаимодействия. Различные варианты этих связей позволяют классифицировать различные типы взаимоотношений[25,26]. К примеру, комменсализм представляет собой такой тип взаимоотношений, при котором только один вид получает пользу от этого, в то время как на другой вид это не влияет. Термин мутуализм описывает ситуацию обоюдной выгоды для обоих видов. Эти виды взаимодействий являются важной составной частью иммунного щита кожи. В противоположность этому есть вредные взаимоотношения, при которых один организм получает пользу, нанося вред другому(Рисунок 1). Совместные взаимоотношения между микроорганизмами и их хозяевами вовлекают микроорганизмы в реализацию функций хозяина.

Примером взаимовыгодных отношений между бактериями и кожей может служить врожденная способность кожи определять микроорганизмы с помощью Toll-подобных рецепторов (TLRs). Стимуляция TLRs вызывает четкую систему экспрессии генов, что приводит к активации различных иммунных реакций. Классически эти реакции считались сугубо противовоспалительными, предназначенными для выявления микроорганизмов, вызывающих инфекцию. Показано, что комменсал S. Epidermidis модулирует TLR3-опосредованное воспаление через инициацию TLR2- опосредованного механизма подавления воспаления[27]. Бактерии также вызывают экспрессию кератиноцитами эндогенных антимикробных пептидов (AMP) через TLR2- опосредованный механизм[28]. Кроме того у  S. Epidermidis  было описано свойство автономной функции контроля и регуляции находящихся в коже Т-лимфоцитов[29]. Сравнивая выработку молекул воспаления Т-лимфоцитами из незараженных зародышей (GF) мышей и инфицированных специфическим патогенном (SPF) мышей, Т-клетки здоровых зародышей продуцировали низкий уровень клеток воспаления, таких как интерферон- γ (IFN-γ) и интерлейкин- 17A (IL-17A). Моноассоций S. Epidermidis  кожи здоровых зародышей  было достаточно для восстановления продукции IL-17A в Т-клетках кожи, но не в кишечнике. Интересен тот факт, что бактерии кожи также обеспечивают Th1- ответ после инфицировании кожи протозойным паразитом Leishmania major при колонизации кожи здоровых мышей  S. Epidermidis, она стала способна создавать надлежащий иммунный ответ против паразита[29].

Различные факторы способны нарушить нормальный микробный состав кожи, т.е. привести к дисбиозу. Функциональный дисбиоз в системе бактерия-хозяин может повлиять на эту связь и в итоге привести к болезни. Факторы, характеризующие хозяина,  такие как возраст, пол, прием медикаментов, образ жизни и гигиена играют главенствующую роль[30]. Половые различия в микробном составе кожи могут быть обусловлены физиологическими и анатомическими особенностями, влияющими на такие свойства кожи, как продукция гормонов, потоотделение, продукция кожного сала, рН, толщина кожи,  рост волос и использование косметики[31]. В недавнем исследовании эпидермиса человека, изучавшем нарушение кожного барьера, значительно большее разнообразие микроорганизмов на руках было выявлено у женщин, по сравнению с мужчинами, что связано с меньшей кислотностью на поверхности кожи и использованием косметики[31].

В общем, большое микробное разнообразие считается более выгодным, т.к. разнообразная экосистема считается более устойчивой. Исследование микрофлоры кишечника является примером влияния западного образа жизни на микробное сообщество и на патофизиологию многих заболеваний. Особенности образа жизни, такие как питание новорожденных и выбор пищевой модальности[32,33], улучшение санитарии, прием антибиотиков и вакцин[34], западные диеты[35] и потребление искусственных питательных веществ[36] сильно влияет на микрофлору кишечника. Западный образ жизни также оказывает влияние на микробиоту кожи. При сравнении бактериальных сообществ кожи у индейцев венесуэльской амазонии с группой добровольцев из США, были выявлены существенные различия в бактериальных сообществах, взятых с кожи предплечья[37].  При помощи метода мультиплексированного В2-целевого 16s р-рнк пиросеквенирования было получено 2 основных кластера микробиоты, полученных от 112 образцов жителей венесуэльской амазонии, не встречавшихся среди выборок от жителей США. В данном случае альфа-разнообразие образцов из США было представлено богатством только одного вида микроорганизмов. В противоположность этому, кластер В американских индейцев показал большее видовое разнообразие без преобладания какого-либо таксона[37]. Хотя эти данные и представляют большой интерес, для лучшего понимания влияния современного образа жизни на кожный микробиом необходимо создание более крупной выборки из коренных жителей и людей западной цивилизации, а также ведения более четкого контроля за эффектами  средств по уходу за кожей.

Микробиом кожи при кожных заболеваниях

Нарушение гомеостаза между микробиомом и хозяином может быть связано с болезнью. Например, антибиотик ванкомицин, при использовании в ранний период жизни, может повлиять на частоту эпизодов и течение аллергической астмы. Однако, только в неонатальный период, не во взрослый, прием некоторых антибиотиков может привести к развитию аллергической бронхиальной астмы, т.к. в этот период  начинают выставляться иммунологические границы. В текущем разделе содержится обзор последней информации о взаимодействии в системе микроорганизм-хозяин при различных  кожных расстройствах.

Акне

Хотя это хроническое воспалительное заболевание пилосебацейного комплекса не до конца понято, изменение бактериальной колонизации является одним из основных элементов в его развитии[39]. Основной механизм развития угревой болезни – андроген-индуцированное увеличение выработки кожного сала, нарушение кератинизации, воспаление, дисбиоз кожи лица. Исходным, ассоциированным с заболеванием микроорганизмом является  Propionibacterium acne. Они заселяют сальные фолликулы, содержащие микрокомедоны, предоставляя бактериям анаэробную, богатую липидами среду[40,41]. Секреция ряда ферментов, таких как гиалуронидаза, липаза и протеаза вызывают локальное повреждение и воспаление кожи[42].

В сравнении на уровне штамма и генома  P. Acnes, основанной на выборке из пилосебацейных единиц носа у 49 пациентов с акне и 52 здоровых лиц  нет статистически значимой разницы в количестве P. Acnes. Однако только определенные штаммы P. Acnes, благодаря своему филотипу,  сильно ассоциированы с угревой болезнью. В противоположность этому, этих штаммов было меньше на здоровой коже, в то время как других штаммов было в избытке[5]. В другом исследовании различные филотипы P. Acnes были показаны в сальных фолликулах кожи лица при помощи биопсии. В образцах пациентов с акне было больше P. Acnes и фолликулов, содержащих P. Acnes,  по сравнению с контрольной группой[43].

Интересно, что угревая болезнь отсутствует у не западного населения в Папуа Новая Гвинея и Парагвае. Это может объясняться высокой гликемической нагрузкой западного образа питания, что ведет к повышению уровня андрогенов, инсулино-подобного фактора роста 1 и повреждению сигнальной функции ретиноидных рецепторов[44,45]. В данном случае такие изменения также способны повлиять на микробиом кожи.

Атопический дерматит

Атопический дерматит(АД) – хроническое воспалительное заболевание кожи, распространенность которого увеличивает в индустриально развитых странах[46,47]. Отличительной чертой АД, хорошо известной уже не один десяток лет является повышенная колонизация пациентов бактериями и чрезвычайно высокая восприимчивость к инфекциям, вызванным  S. Aureus, и вирусам, таким как  вирус герпес и вирус кори[48,49]. Высказывается гипотеза, что изменение микробного состава кожи происходит за счет дисфункции  кожного барьера. Эти нарушения включают в себя мутации в гене, кодирующие филаггрин и белки, участвующие в процессе ороговения[50]. Большая уязвимость кожи при этом заболевании также может объясняться снижением выработки антимикробных белков (AMPs) в коже[51]. При нарушении защитного барьера кожи и прекращении продукции AMPs, гомеостаз в системе микроорганизм-хозяин сдвигается.

Несколько недавних исследований пациентов с АД показали значительное изменение в структуре микробного сообщества по сравнению со здоровыми добровольцами[23,52]. Пациенты с АД могут иногда получать пользу от использования некоторых антибиотиков в сочетании с кортикостероидами и разведенными отбеливающими ваннами[23,53], но использование антибиотиков также подвергается критике за негативное влияние на микробиом, заключающимся в  потенциальном нарушении его важных  функциий. Обострение заболевания и снижение бактериального разнообразия тесно связаны друг с другом, и микробные сдвиги появляются в местах, склонных к заболеванию. Последние предположения, что не только экологические ниши, такие как подлоктевые и подколенные сгибы важны для развития болезни, но также играет роль влияние микробных сообществ, обитающих там. Интересно, что эффективное лечение атопического дерматита связано с более высоким бактериальным разнообразием, современные методы лечения способствуют его развитию, тем самым улучшают течение заболевания. Увеличение популяций специфических микроорганизмов, таких как  Corynebacterium, Streptococcus и Propionibacterium, полученных культуральным методом в ходе лечения, указывают на более сложные видовые взаимоотношения микроорганизмов при АД[23]. Некоторые исследования также указывают на частое сочетание Malassezia с АД[7,12].

Псориаз

Меньше известно о роли микробиома кожи при псориазе по сравнению с АД. Псориаз – идиопатическое воспалительное заболевание кожи, поражающее 2% население нашей планеты. Признаками псориаза являются гиперкератоз, гиперпролиферация кератиноцитов, инфильтрация кожи иммунными клетками и ангиогенез[54]. Как и АД, псориаз является результатом влияния генетических и экологических факторов. В целом экологическое разнообразие микробного сообщества в очагах поражения значительно больше, чем в здоровой коже. Преобладают Фирмикуты, в то время как Актиномицеты не представлены в должном количестве в псориатических очагах по сравнению со здоровой кожей[55,56]. Неизвестно, являются ли изменения в микробиома следствием заболевания или участвуют в его патогенезе.

Розацеа

3% населения планеты страдают от розацеа[57]. Большинство пациентов со светлой кожей произошли из Северной Европы. Клинические проявления розацеа включают гиперемию кожи, стойкую эритему, папулы, пустулы, телеангиэктазии, воспалительные узлы, в основном поражающие кожу лица. При розацеа многие микроорганизмы, больше чем бактерии, могут воспользоваться многочисленными нарушениями в системе хозяин- микробиот кожи. Популяция клеща Demodex значительно увеличена при розацеа по сравнению со здоровой кожей[58,59].

Описаны нарушения иммунной системы при розацеа. Они включают в себя изменение экспрессии TLR2, высокие уровни серин протеаз калликренина 5  (KLK5) и нарушение экспрессии кателицидин антимикробного пептида (AMP) LL-37[60,61]. Так как эти элементы реагируют и влияют на состав кожного микробиома, логично предположение о непосредственном влиянии микроорганизмов при данном заболевании. Воспаление кожи также коррелирует с плотностью клеща на коже у пациентов с розацеа[62]. Таким образом клещ может участвовать в эпизодах обострения заболевания либо нарушении кожного барьера[14,63], или вызывая активацию  TLR2 через хитин кутикулы насекомых[64,65]. Кроме того сообщается, что бактерии, живущие в пищеварительном тракте клеща Demodex высвобождаются в окружающие ткани кожи, тем самым вызывая ее дальнейшую деградацию и воспаление[66,67]. Все эти механизмы могут быть задействованы в различной степени. Однако это больше представляется как генетическая предрасположенность, меняющая некоторые экологические характеристики кожи хозяина, приводящее к изменению микробиома. Клещ Demodex может извлечь пользу из этих изменений и вызвать реакцию, при которой кожа становится восприимчивой к другим триггерам воспаления, таким как УФ-излучение, алкоголь, гормональные колебания и бактерии, приводящие к появлению папул ( например, S. epidermidis). Так как розацеа поражает пациентов определенного возраста, также возможно, что возрастные модуляции TLR экспрессии могут быть причиной этого заболевания[68].

Себорейный дерматит

Malassezia, преобладающий гибок микробиота кожи, постулировано принимает участие в развитии себорейного дерматита (SD). Это хроническое воспалительное заболевание кожи часто впервые диагностируется в период полового созревания, что связано с увеличением количества кожных липидов в результате андроген-зависимого механизма развития сальных желез и выработки кожного сала. Заболевание также часто встречается у пациентов старше 50 лет. Распространенность себорейного дерматита в популяции оценивается от 1% до 5%, поражает любую этническую группу и чаще диагностируется у мужчин, чем у женщин. К группе риска относятся больные с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Клиническая картина характеризуется наличием эритематозных пятен, связанных с масштабным салоотделением. Обычно поражаются передняя линия волос, бровей, ушей, области надпереносья, груди и волосистой части головы[69]. Сообщается, что заболевание способно протекать вместе с другими кожными заболеваниями, такими как псориаз и АД, что затрудняет диагностику.

Перхоть – широко применяемый термин при себорее кожи головы. Главным образом это связано с M. restricta and M. Globosa[10,11], имеет очень большую распространенность почти у 50% населения. Улучшение при данном заболевании наступает при терапевтическом применении противогрибковых, а не антимикробных препаратов. Основные механизмы патогенеза заболевания еще до конца не выяснены. Нарушение барьерной функции кожи способствует развитию заболевания[70]. Известно, что гриб выделяет липазу, расщепляющую триглицериды на жирные кислоты, что может привести к гиперпролиферации и высвобождению арахидоновой кислоты, которая также участвует в воспалении[71]. Учитывая данные текущей литературы, ошибочно, что грибок, являясь нормальной частью микрофлоры кожи становится патогенным, при неконтролируемом росте. Что это за факторы и, как они действуют еще предстоит понять.

 

Взаимодействие в системе микроорганизм-микроорганизм на коже

Изменение экологических взаимоотношений между микроорганизмом и хозяином может привести к болезни, но взаимодействию микроорганизма с другим микроорганизмом было уделено меньше внимания, чем объясняется слабая изученность этого вопроса. В данном разделе приводятся примеры конкретных микробо-микробных взаимодействий и их влияния на кожу.

Бактериально- бактериальные взаимодействия

  1. epidermidis выступает в качестве защитника кожи от чужеродных микроорганизмов, вследствие выработки им антимикробных пептидов, таких как фенол-растворимых модулинов (PSMs). PSMδ и PSMγ взаимодействуют с липидными мембранами со схожими антимикробными пептидами млекопитающих. Путем секреции этих пептидов S. Epidermidis оказывает селективное антимикробное действие на кожные патогенны, такие как S. Aureus и стрептококки группы А[72]. Кроме того, биопленка S. Aureus и его локализация в полости носа затрудняет действие сериновыми протеазами, продуцируемых S. Epidermidis[73]. Однако взаимодействие между видами стафилококков кажется более сложным. В недавнем исследовании Kong и соавт. [23]обнаружили, что доля S. Epidermidis существенно увеличилась за период нашей эры, когда не применялось никакого лечения, что приводит к открытию новых гипотез о взаимоотношениях между стафилококками. По одной из версий, S. Epidermidis имеет мутуалистические отношения не только со своим эукариотическим хозяином, но мутуалистические или комменсальные отношения с другими видами стафилкокков, такими как S. Aureus[23]. Таким образом, бактерии могут получить выгоду в конкретной ситуации. Например, относительное снижение количества бактерий рода Streptococcus, Corynebacterium и Propionibacterium может быть объяснено совместной деятельностью видов стафилококков.

Взаимодействия видов одного общего рода наблюдается и у пропионобактерий. Как упоминалось ранее, количество штаммов Propionibacterium существенно отличается на коже здоровых добровольцев по сравнению с пациентами, страдающими акне, что указывает на возможную связь между штаммами[5].

Вирусно-бактериальные взаимодействия

Помимо бактериально-бактериальных взаимодействий, бактериальное сообщество кожи также взаимодействует с заражающими их бактериофагами. Эти вирусы влияют на структуру и функцию бактериального сообщества путем убийства хозяина и опосредуя генетический обмен. Некоторые фаги обнаружены в видах Staphylococcus, Pseudomonas и Propionibacterium[74-76]. Пока не ясно, в какой степени бактериофаги оказывают влияние на микробиом кожи. Была показана способность фагов снижать колонизацию микробов и патологические процессы путями, независимыми от хозяина. В кишечнике они прикрепляют к слизистой специфические гликопротеиды с помощью особого капсидного белка, создавая тем самым антимикробный слой, снижающий колонизацию бактерий на слизистой и уменьшающий гибель эпителиальных клеток слизистой оболочки[77].

Бактериально-грибковые взаимодействия

Комплексы, состоящие из бактерий и грибов, разнообразны и широко распространены. Промышленность использует эти взаимодействия в производстве таких пищевых продуктов, как сыр и пиво. Эти взаимодействия также были найдены во многих частях человеческого тела, например, в ротовой полости[78] и желудочно-кишечном тракте[79]. Однако, сегодня большинство исследований сосредоточено на изучении взаимодействий между бактериями и Candida albicans и дрожжей, являющихся нормальной частью микробиома кожи, но в то же время способных вызывать ряд инфекций. В данном контексте неоднородные сообщества микроорганизмов имеют другую вирулентность и устойчивость по сравнению с однородными. Например, биопленки S. epidermidis и C. Albicans при инфекциях, ассоциированных с медицинскими приборами, являются более устойчивыми к антимикробным препаратам по сравнению с биопленкой одного микроорганизма[80]. В то же время, образование биопленки Pseudomonas aeruginosa приводит к гибели грибковой клетки. Одно из объяснений связи бактерий и грибков основано на сигнальной системе  кворум[80,81]. Более того, P. Aeruginosa способна расти на коже за счет инфекций кожи и ногтей, связанных с дерматофитными грибами[82].

Эти примеры показывают, что взаимодействие между микроорганизмами оказывают сильное воздействие на здоровье и болезнь. Однако, хотя и известно, что грибы являются частью здоровой кожи человека, мало известно об их экологических взаимодействиях в поддержании этого состояния. Недавние исследования показали, что бактериальное и грибковое разнообразие не является линейно коррелирующим, но оба царства живут тесно группами в одном месте[8]. Авторы исследования, согласно своим наблюдениям, представили оценку основных бактериально-грибковых ассоциаций на коже. Например, анализ сочетаемости на участке ноги показал антикорреляцию Actinobacteria с обитателями этой области Ascomycota и Basidiomycota. Firmicutes и Proteobacteria, напротив, показали положительную корреляцию с грибковыми таксонами[8].

От комменсалов к патогенным возбудителям и уникальные способности микроорганизмов кожи.

Комменсалы могут стать патогенными возбудителями, поэтому ни одного из микроорганизмов нельзя считать исключительно полезным. Наиболее изученными и хорошо известными примерами можно считать S. epidermidis и C. Albicans. Другие, такие как M. restricta и M. Globosa, менее изучены. Но каким образом комменсал становится патогенным возбудителем? И что еще более интересно, какие факторы влияют на толерантность комменсала и хозяина? Данную ситуацию можно смоделировать на примере S. Epidermidis.

Среди коагулазонегативных стафилококков (CoNS), S. Epidermidis является причиной наибольшего числа инфекционных процессов. Его обычно рассматривают как наиболее частого возбудителя инфекций, связанных с контактом с  медицинскими устройствами, таких как периферические и центральные венозные катетеры[83]. Действительно стафилококки попадают в организм с кожей самого пациента или кожей медицинского персонала во время введения устройства. После попадания в организм стафилококки используют различные факторы вирулентности для облегчения взаимодействия с тканями хозяина и подрывания его иммунной системы. Наиболее важным фактором вирулентности стафилококков является образование биопленки на поверхности медицинских устройств. Биопленки многоклеточны, создают агломерации микроорганизмов[84]. Их регуляция осуществляется за счет системы кворум и до конца неизвестна. Но все ли виды S. Epidermidis способны стать патогенными возбудителями? Предыдущие исследования, основанные на эпидемиологическом анализе и генетических исследованиях показали, что изоляты S. Epidermidis в условиях стационара отличаются от таковых, полученных вне медицинских учреждений наличием биопленки, антибиотикорезистентностью и наличием мобильных структур ДНК. Например, большинство заболеваний, связанных с биопленкой  S. Epidermidis зависит от полисахаридов межклеточной адгезии (PIA). Однако оперон межклеточной адгезии, необходимый для продукции PIA редко встречается в изолятах, полученных за пределами стационара[85,86]. В настоящее время icaA, mecA и IS256 используются в качестве маркеров для инвазивных нозокомиальных штаммов. Приобретение этих маркеров связано с интра- и интерспецифичным горизонтальным переносом генов. В данном контексте S. Epidermidis можно рассматривать как очень гибкий в эволюционном отношении организм.

Действительно, в последнее время открывается все больше комменсальных и внутрибольничных изолятов S. Epidermidis[87]. Сравнивая специально созданные образцы геномов различных комменсальных и нозокомиальный изолятов,  было установлено, что комменсалы имеют открытый пан-геном 80% ключевых генов и 20% изменяющихся генов, включающих в себя мобильные элементы ДНК, транскрипционные факторы и транспотреров. Ген формиата дегидрогеназы (fdh) был обнаружен в 23% комменсальных штаммов и только у 4% патогенных. Эти 4% fdh-положительных штаммов характеризовались меньшей вирулентностью за счет меньшей экспрессии маркеров icaA, mecA andIS256. Таким образом, авторы предполагают, что эти штаммы могли появиться на коже через венопункцию.

Хотя мало известно о том, как отличить комменсалов и мутуалистические бактерии от патогенных, некоторые способы были предложены. Факторы вирулентности патогенной группы Astreptococcus (GAS) изменяется в естественных условиях от неагрессивного GAS серотипа M1T1 до агрессивного фенотипа. Этот процесс ускоряется спонтанными мутациями в конкретной двухкомпонентной системе в результате повышенной активности генов, ассоциированных с вирулентностью. Один из генов включает в себя оперон, ответственный за синтез гиалуроновой кислоты капсулы. Цепь глюкурон- -β-1,3-N-ацетилглюкозамин имеет идентичную человеческой структуру молекулы гиалуроновой кислоты, обеспечивая бактериям  мимикрию, что ослабляет иммунный контроль и фагоцитарную защиту[88]. Действительно, гиалурон – самый распространенный глюкозаминогликан в коже и вполне возможно, что комменсалы используют подобный механизм маскировки, избегая распознавания иммунной системой.

Эпигенетические механизмы регулируют экспрессию генома, создавая множество типов клеток во время развития или организации клеточного ответа на внешние раздражители. На сегодняшний день считается, что патогенные бактерии и вирусы могут индуцировать эпигенетические изменения клеток хозяина в свою пользу, путем влияния на различные эпигенетические факторы. Исходя из этого, вполне вероятно, что бактерии-комменсалы могут мешать модификации гистонов и механизмам метилирования ДНК. Действительно, эпигенетический контроль бактериями-комменсалами клеток хозяина в кишечнике способствует поддержанию кишечного симбиоза[89,90]. Поэтому было крайне интересно проверить, могут ли комменсалы кожи подобным образом регулировать эпигенетические механизмы.

Заключительные замечания и перспективы

Современные технологии заставили нас переосмыслить наше представление о себе, представляя нашу нормальную физиологию, как сложное динамическое взаимодействие между многими микроорганизмами. Первые описания микробиоты кожи выявили важную роль для генетики и экологической изменчивости в формировании структурного многообразия. Итоговый видовой состав микроорганизмов определяется взаимоотношениями между хозяином, микроорганизмом и другими микроорганизмами, которые тесно связаны с состояниями здоровья и болезни ( Pисунок 2). Как только происходят изменения в генетике или окружающей среде, микробиота тоже может быстро измениться. Лучшее понимание взаимодействий между хозяином, комменсалами и патогенными микроорганизмами может помочь в выработке лучшей стратегии в борьбе с кожными заболеваниями. Многие детали нуждаются в дальнейшем изучении. Для восполнения пробела. Будущие исследования будут направлены на преодоление методологических ограничений в описании микробного состава.

С связи с последними достижениями, состав микроорганизмов при различных кожных заболеваниях будет изучаться дальше, что даст новые гипотезы о роли микроорганизмов в течении конкретных кожных расстройств.

Различия в структуре генома патогенных и непатогенных бактерий на уровне штаммов могут играть важную роль. Небольшие изменения могут иметь большие последствия во взаимодействии между хозяином и микроорганизмом и между самими микроорганизмами. Не стоит недооценивать возможности бактерий и вирусов, вызывающих эпигенетические изменения, которые могут привести к серьезным функциональным изменениям в организме хозяина. Современная текущая информация уже подтверждает вывод о том, что некоторые подходы к терапии в дерматологии должны быть переосмыслены. Нерациональное использование антибиотиков играет свою роль в долгосрочной жизни всей микробиоты. Этот процесс может занять до года пока нормальная микробиота не восстановится[91]. Следовательно, вполне вероятно, что применение нескольких препаратов, предназначенных для быстрого лечения, может привести к дисбиозу и долгосрочной предрасположенности к определенным заболеваниям. Более того, применение антимикробных препаратов годами может привести к изменению видов бактерий в популяции и возможно к смещению микробиома человека и развитию повышенной чувствительности к патогенным микроорганизмам[56]. Helicobacter pylori – бактерия, становящаяся редкой в западной популяции. Эта бактерия на протяжении долгого времени рассматривалась исключительно как патогенная, но теперь, стало известно и о ее защитных функциях[92]. Кожа имеет множество микроорганизмов, биология и отношения с хозяином которых, не вполне понятны. Некоторые из них связаны с болезнью, но пока не будет выяснено, являются ли они частью нормальной микробиоты кожи или нет, не должен рассматриваться вариант их ликвидации. Кроме того, образ жизни также влияет на микробиом кожи, и должен рассматриваться как один из параметров в научных исследованиях.

Манипуляции с микробным сообществом с целью увеличения численности полезных видов является горячей темой в медицине. Такие манипуляции могут помочь нам, поддерживая здоровье или сокращая число нежелательных патогенных микроорганизмов. Хотя подобных исследований нет в дерматологии человека, добавление противогрибковых бактерий на кожу лягушки Rana muscosa успешно предотвращает заболеваемость и смертность от патогенных микроорганизмов Batrachochytrium dendrobatidis[93]. Этот грибок является причиной заболевания хитридиомикоз, которое приводит к снижению многих популяций амфибий. Необходимо больше причинно-следственных экспериментов, которые позволят понять ответственно ли изменение микробиома кожи за инициирование заболевания или его прогрессирование. Только время поможет нам осознать себя как колонию мутуалистических микроорганизмов,  принимающих участие в лечении заболеваний.

Библиография

1. Human Microbiome Project C. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature. 2012;486:207–214.
2. Costello EK, et al. Bacterial community variation in human body habitats across space and time. Science. 2009;326:1694–1697.
3. Grice EA, et al. A diversity profile of the human skin microbiota. Genome research. 2008;18:1043–1050. 
4. Grice EA, et al. Topographical and temporal diversity of the human skin microbiome. Science. 2009;324:1190–1192.
5. Fitz-Gibbon S, et al. Propionibacterium acnes strain populations in the human skin microbiome associated with acne. The Journal of investigative dermatology. 2013;133:2152–2160.
6. Kuehnert MJ, et al. Prevalence of Staphylococcus aureus nasal colonization in the United States, 2001–2002. The Journal of infectious diseases. 2006;193:172–179.
7. Gioti A, et al. Genomic insights into the atopic eczema-associated skin commensal yeast Malassezia sympodialis. mBio. 2013;4:e00572–00512. 
8. Findley K, et al. Topographic diversity of fungal and bacterial communities in human skin. Nature. 2013;498:367–370.
9. Paulino LC, et al. Analysis of Malassezia microbiota in healthy superficial human skin and in psoriatic lesions by multiplex real-time PCR. FEMS yeast research. 2008;8:460–471.
10. Xu J, et al. Dandruff-associated Malassezia genomes reveal convergent and divergent virulence traits shared with plant and human fungal pathogens. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2007;104:18730–18735. 
11. Clavaud C, et al. Dandruff is associated with disequilibrium in the proportion of the major bacterial and fungal populations colonizing the scalp. PloS one. 2013;8:e58203. 
12. Saunders CW, et al. Malassezia fungi are specialized to live on skin and associated with dandruff, eczema, and other skin diseases. PLoS pathogens. 2012;8:e1002701. 
13. Lacey N, et al. Demodex mites—commensals, parasites or mutualistic organisms? Dermatology. 2011;222:128–130. 
14. Lacey N, et al. Under the lash: Demodex mites in human diseases. The biochemist. 2009;31:2–6. 
15. Allander T, et al. A virus discovery method incorporating DNase treatment and its application to the identification of two bovine parvovirus species. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2001;98:11609–11614.
16. Delwart E. A roadmap to the human virome. PLoS pathogens. 2013;9:e1003146.
17. Foulongne V, et al. Human skin microbiota: high diversity of DNA viruses identified on the human skin by high throughput sequencing. PloS one. 2012;7:e38499. 
18. Singh S, et al. The role of human endogenous retroviruses in melanoma. The British journal of dermatology. 2009;161:1225–1231.
19. Rosenthal M, et al. Skin microbiota: microbial community structure and its potential association with health and disease. Infection, genetics and evolution: journal of molecular epidemiology and evolutionary genetics in infectious diseases. 2011;11:839–848. 
20. Antonsson A, et al. Prevalence and type spectrum of human papillomaviruses in healthy skin samples collected in three continents. The Journal of general virology. 2003;84:1881–1886.
21. Delwart EL. Viral metagenomics. Reviews in medical virology. 2007;17:115–131.
22. Srinivas G, et al. Genome-wide mapping of gene-microbiota interactions in susceptibility to autoimmune skin blistering. Nature communications. 2013;4:2462. 
23. Kong HH, et al. Temporal shifts in the skin microbiome associated with disease flares and treatment in children with atopic dermatitis. Genome research. 2012;22:850–859.
24. Fry L, et al. Is chronic plaque psoriasis triggered by microbiota in the skin? The British journal of dermatology. 2013;169:47–52. 
25. Faust K, Raes J. Microbial interactions: from networks to models. Nature reviews Microbiology. 2012;10:538–550.
26. Cogen AL, et al. Skin microbiota: a source of disease or defence? The British journal of dermatology. 2008;158:442–455. 
27. Lai Y, et al. Commensal bacteria regulate Toll-like receptor 3-dependent inflammation after skin injury. Nature medicine. 2009;15:1377–1382. 
28. Lai Y, et al. Activation of TLR2 by a small molecule produced by Staphylococcus epidermidis increases antimicrobial defense against bacterial skin infections. The Journal of investigative dermatology. 2010;130:2211–2221.
29. Naik S, et al. Compartmentalized control of skin immunity by resident commensals. Science. 2012;337:1115–1119.
30. Fredricks DN. Microbial ecology of human skin in health and disease. The journal of investigative dermatology. Symposium proceedings/the Society for Investigative Dermatology, Inc [and] European Society for Dermatological Research. 2001;6:167–169.
31. Giacomoni PU, et al. Gender-linked differences in human skin. Journal of dermatological science. 2009;55:144–149. 
32. De Filippo C, et al. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2010;107:14691–14696.
33. Dominguez-Bello MG, et al. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2010;107:11971–11975. 
34. Eloe-Fadrosh EA, et al. Impact of oral typhoid vaccination on the human gut microbiota and correlations with S. Typhi-specific immunological responses. PloS one. 2013;8:e62026.
35. Hold GL. Western lifestyle: a ‘master’ manipulator of the intestinal microbiota? Gut. 2013 doi: 10.1136/gutjnl-2013-304969.
36. Payne AN, et al. Gut microbial adaptation to dietary consumption of fructose, artificial sweeteners and sugar alcohols: implications for host-microbe interactions contributing to obesity. Obesity reviews: an official journal of the International Association for the Study of Obesity. 2012;13:799–809.
37. Blaser MJ, et al. Distinct cutaneous bacterial assemblages in a sampling of South American Amerindians and US residents. The ISME journal. 2013;7:85–95.
38. Russell SL, et al. Early life antibiotic-driven changes in microbiota enhance susceptibility to allergic asthma. EMBO reports. 2012;13:440–447. 
39. Bojar RA, Holland KT. Acne and Propionibacterium acnes. Clinics in dermatology. 2004;22:375–379.
40. Williams HC, et al. Acne vulgaris. Lancet. 2012;379:361–372.
41. Iinuma K, et al. Involvement of Propionibacterium acnes in the augmentation of lipogenesis in hamster sebaceous glands in vivo and in vitro. The Journal of investigative dermatology. 2009;129:2113–2119.
42. McDowell A, et al. A novel multilocus sequence typing scheme for the opportunistic pathogen Propionibacterium acnes and characterization of type I cell surface-associated antigens. Microbiology. 2011;157:1990–2003. 
43. Jahns AC, et al. An increased incidence of Propionibacterium acnes biofilms in acne vulgaris: a case-control study. The British journal of dermatology. 2012;167:50–58. 
44. Abulnaja KO. Changes in the hormone and lipid profile of obese adolescent Saudi females with acne vulgaris. Brazilian journal of medical and biological research = Revista brasileira de pesquisas medicas e biologicas/Sociedade Brasileira de Biofisica … [et al ] 2009;42:501–505. 
45. Thiboutot DM, Strauss JS. Diet and acne revisited. Archives of dermatology. 2002;138:1591–1592.
46. Shaw TE, et al. Eczema prevalence in the United States: data from the 2003 National Survey of Children’s Health. The Journal of investigative dermatology. 2011;131:67–73. 
47. Hanifin JM, et al. A population-based survey of eczema prevalence in the United States. Dermatitis: contact, atopic, occupational, drug: official journal of the American Contact Dermatitis Society, North American Contact Dermatitis Group. 2007;18:82–91. 
48. Leung DY. New insights into atopic dermatitis: role of skin barrier and immune dysregulation. Allergology international: official journal of the Japanese Society of Allergology. 2013;62:151–161. 
49. Kim BE, et al. IL-25 enhances HSV-1 replication by inhibiting filaggrin expression, and acts synergistically with Th2 cytokines to enhance HSV-1 replication. The Journal of investigative dermatology 2013
50. O’Regan GM, et al. Filaggrin in atopic dermatitis. The Journal of allergy and clinical immunology. 2008;122:689–693.
51. Harder J, et al. Enhanced expression and secretion of antimicrobial peptides in atopic dermatitis and after superficial skin injury. The Journal of investigative dermatology. 2010;130:1355–1364. 
52. Hata TR, Gallo RL. Antimicrobial peptides, skin infections, and atopic dermatitis. Seminars in cutaneous medicine and surgery. 2008;27:144–150. 
53. Huang JT, et al. Treatment of Staphylococcus aureus colonization in atopic dermatitis decreases disease severity. Pediatrics. 2009;123:e808–814. 
54. Schon MP, Boehncke WH. Psoriasis. The New England journal of medicine. 2005;352:1899–1912. 
55. Gao Z, et al. Substantial alterations of the cutaneous bacterial biota in psoriatic lesions. PloS one. 2008;3:e2719. 
56. Cho I, Blaser MJ. The human microbiome: at the interface of health and disease. Nature reviews Genetics. 2012;13:260–270.
57. Jarmuda S, et al. Potential role of Demodex mites and bacteria in the induction of rosacea. Journal of medical microbiology. 2012;61:1504–1510. 
58. Forton F, Seys B. Density of Demodex folliculorum in rosacea: a case-control study using standardized skin-surface biopsy. The British journal of dermatology. 1993;128:650–659. 
59. Casas C, et al. Quantification of Demodex folliculorum by PCR in rosacea and its relationship to skin innate immune activation. Experimental dermatology. 2012;21:906–910.
60. Yamasaki K, et al. Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea. Nature medicine. 2007;13:975–980. 
61. Yamasaki K, et al. TLR2 expression is increased in rosacea and stimulates enhanced serine protease production by keratinocytes. The Journal of investigative dermatology. 2011;131:688–697.
62. Georgala S, et al. Increased density of Demodex folliculorum and evidence of delayed hypersensitivity reaction in subjects with papulopustular rosacea. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology: JEADV. 2001;15:441–444.
63. Forton FM. Papulopustular rosacea, skin immunity and Demodex: pityriasis folliculorum as a missing link. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology: JEADV. 2012;26:19–28. 
64. Da Silva CA, et al. TLR-2 and IL-17A in chitin-induced macrophage activation and acute inflammation. Journal of immunology. 2008;181:4279–4286.
65. Koller B, et al. Chitin modulates innate immune responses of keratinocytes. PloS one. 2011;6:e16594.
66. O’Reilly N, et al. Demodex-associated Bacillus proteins induce an aberrant wound healing response in a corneal epithelial cell line: possible implications for corneal ulcer formation in ocular rosacea. Investigative ophthalmology & visual science. 2012;53:3250–3259. 
67. Lacey N, et al. Mite-related bacterial antigens stimulate inflammatory cells in rosacea. The British journal of dermatology. 2007;157:474–481. 
68. Iram N, et al. Age-related changes in expression and function of Toll-like receptors in human skin. Development. 2012;139:4210–4219.
69. Gaitanis G, et al. The Malassezia genus in skin and systemic diseases. Clinical microbiology reviews. 2012;25:106–141.
70. Harding CR, et al. Dandruff: a condition characterized by decreased levels of intercellular lipids in scalp stratum corneum and impaired barrier function. Archives of dermatological research. 2002;294:221–230. 
71. Gupta AK, et al. Skin diseases associated with Malassezia species. Journal of the American Academy of Dermatology. 2004;51:785–798.
72. Cogen AL, et al. Selective antimicrobial action is provided by phenol-soluble modulins derived from Staphylococcus epidermidis, a normal resident of the skin. The Journal of investigative dermatology. 2010;130:192–200.
73. Iwase T, et al. Staphylococcus epidermidis Esp inhibits Staphylococcus aureus biofilm formation and nasal colonization. Nature. 2010;465:346–349.
74. Goerke C, et al. Diversity of prophages in dominant Staphylococcus aureus clonal lineages. Journal of bacteriology. 2009;191:3462–3468
75. Ceyssens PJ, Lavigne R. Bacteriophages of Pseudomonas. Future microbiology. 2010;5:1041–1055. 
76. Marinelli LJ, et al. Propionibacterium acnes bacteriophages display limited genetic diversity and broad killing activity against bacterial skin isolates. mBio. 2012;3
77. Barr JJ, et al. Bacteriophage adhering to mucus provide a non-host-derived immunity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2013;110:10771–10776.
78. Avila M, et al. The oral microbiota: living with a permanent guest. DNA and cell biology. 2009;28:405–411.
79. Iliev ID, et al. Interactions between commensal fungi and the C-type lectin receptor Dectin-1 influence colitis. Science. 2012;336:1314–1317. 
80. Peleg AY, et al. Medically important bacterial-fungal interactions. Nature reviews Microbiology. 2010;8:340–349. 
81. Bandara HM, et al. Pseudomonas aeruginosa inhibits in-vitro Candida biofilm development. BMC microbiology. 2010;10:125. 
82. Foster KW, et al. A bipartite interaction between Pseudomonas aeruginosa and fungi in onychomycosis. Archives of dermatology. 2005;141:1467–1468. 
83. Otto M. Molecular basis of Staphylococcus epidermidis infections. Seminars in immunopathology. 2012;34:201–214. 
84. Otto M. Staphylococcus epidermidis—the ‘accidental’ pathogen. Nature reviews Microbiology. 2009;7:555–567. 
85. Ziebuhr W, et al. Nosocomial infections by Staphylococcus epidermidis: how a commensal bacterium turns into a pathogen. International journal of antimicrobial agents. 2006;28(Suppl 1):S14–20.
86. Rohde H, et al. Detection of virulence-associated genes not useful for discriminating between invasive and commensal Staphylococcus epidermidis strains from a bone marrow transplant unit. Journal of clinical microbiology. 2004;42:5614–5619.
87. Conlan S, et al. Staphylococcus epidermidis pan-genome sequence analysis reveals diversity of skin commensal and hospital infection-associated isolates. Genome biology. 2012;13:R64. 
88. Cole JN, et al. Molecular insight into invasive group A streptococcal disease. Nature reviews Microbiology. 2011;9:724–736. 
89. Haller D, et al. Transforming growth factor-beta 1 inhibits non-pathogenic Gram negative bacteria-induced NF-kappa B recruitment to the interleukin-6 gene promoter in intestinal epithelial cells through modulation of histone acetylation. The Journal of biological chemistry. 2003;278:23851–23860.
90. Takahashi K, et al. Epigenetic control of the host gene by commensal bacteria in large intestinal epithelial cells. The Journal of biological chemistry. 2011;286:35755–35762.
91. Dethlefsen L, Relman DA. Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2011;108(Suppl 1):4554–4561. 
92. Ahmed N, et al. Helicobacter pylori—a seasoned pathogen by any other name. Gut pathogens. 2009;1:24. 
93. Harris RN, et al. Skin microbes on frogs prevent morbidity and mortality caused by a lethal skin fungus. The ISME journal. 2009;3:818–824. 

Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4744460/