• Мир натуральных ингредиентов
  • Мир натуральных ингредиентов
  • Экстракты растений для фитопрепаратов по GMP стандарту
МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Четверг июля 20, 2017
Hyaluron

Гиалуроновая кислота (ГК) состоит из чередующихся двух молекул сахара, и представляет собой нить разной длины. 50% ГК тела содержится в коже и её концентрация там достаточно велика: 0,05 % общей массы дермы и 0,01 % эпидермиса. Синтезируется у человека она тремя ферментами с почти одинаковыми функциями.

Деградация ГК
У человека есть 6 ферментов, которые разрушают ГК. Большая часть из них похожи друг на друга, но отличаются по месту их работы в организме и, следовательно, по биологической роли. Основные 2 фермента: HYAL1 и HYAL2 работают в большинстве клеток и в коже, в частности. Их активность регулируется фактором роста кератиноцитов и фибробластов, а также L-1β and TNFα.

Процесс деградации ГК в общих чертах выглядит так: внеклеточная ГК связывается с клеточным рецептором CD44 и вне клетки расщепляется на куски размером в 50 звеньев (20 кДа) при помощи фермента гиалуронидазы 2-го типа. В таком виде ГК заглатывается клеткой и уже внутри клетки расщепляется гиалуронидазой 1-го типа на куски в 4 сахарных остатка. Еще больше расщепить ГК наши клетки не могут.
Кроме ферментативного, есть еще неферментативный путь деградации ГК. Происходит он под действием активных форм кислорода. Этот путь деградации способен порвать высокомолекулярную ГК до низкомолекулярной, а также образовать необычные структуры, которые еще мало изучены. Идея использовать ГК как антиоксидант пока далека от применения, тк фразменты ГК полученные при столкновении со свободными радикалами, по видимому, провоцируют воспаление.
Период полураспада ГК составляет 5 минут в крови, 1 день в дерме, 3 часа в эпидермисе и 3 недели в хрящевой ткани. Косметологические фирмы для снижения скорости деградации ГК и повышения ее плотности используют поперечно-сшитые молекулы при помощи молекул бунанедиолового эфира – BDDE или дивинил сульфона DVS. Для препаратов ГК очень важно значение степени крослинкинга (degree of crosslinking) – выраженное в процентах количество поперечно-сшитых дисахаридов. В реальности варьирует от 0,1 до 15%.

Сигнальное значение ГК
ГК принято делить на 4 типа согласно ее весу (для линейных молекул вес соответствует длине молекулы). Каждый тип ГК имеет свою биологическую роль, так как способен связываться с разными рецепторами на разных клетках.

ОВМ ГК – очень высокомолекулярная ГК размером 6000-12000 кДа – у людей не встречается, есть у голого землекопа, о котором речь пойдет ниже.
ВМ ГК – высокомолекулярная ГК , размером 1000-2000 кДа.
НМ ГК – низкомолекулярная ГК, размером 20 кДа-1000кДа – в основном представляет собой продукт распада ВМГК. Т.к. все гены синтеза ГК производят ВМГК.
ОлигоГК – короткие олигосахариды, размером до 20 звеньев ГК (10 кДа).

Действие разных типов ГК сильно отличается в разных тканях и в разных условиях. В плане кожи изучено очень слабо, в основном изучается в контексте онкологии. Но если предельно упростить: ВМГК сигнализирует клетка о целостном состоянии органа, в то время как НМГК и особенно олигоГК могут выступать как сигнал о рядом идущем воспалении или онкологическом процессе. Все нюансы влияния разного размера ГК на клетки разобраны в статье по четвертой ссылке.

В клетках кожи есть 2 типа рецепторов, которые реагируют на ГК – RHAMM и CD44.
ВМГК связывается с CD44, потому что имеет множество сайтов связывания, а олигоГК сами не активируют CD44, еще и мешают ВМГК связываться с CD44. Оба рецептора участвуют в регуляции прикрепления клеток к матриксу и мобильности клеток, как нормальных так и раковых. RHAMM рецептор также задействован в регуляции клеточного роста. Почти нет данных по влиянию крослинкированнной ГК (филлеров) на активность фибробластов в коже. За последние 20 лет есть только одно исследование, где заметили активацию фибробластов контактировавших с ГК введенной в кожу.

Возрастные изменения
C возрастом концентрация ГК изменяется в эпидермисе, но не уменьшается в дерме, не смотря на распространенное мнение. С возрастом или при всякого рода индуцированном старении происходит уменьшение числа CD44 и RHAMM рецепторов и изменение пропорции молекул ГК разного веса. Но общего снижения концентрации ГК в дерме не происходит. Зато происходит заметное снижение концентрации ГК в эпидермисе с возрастом и компенсаторное повышение концентрации ГК в эпидермисе при фотоповреждении – оба механизма сейчас активно изучаются.

ГК и рак у землекопов
Когда-то одна очень гордая, но скрытная мышь устала от африканского солнца и решила жить безвылазно в норах. За 75 млн. лет ей удалось сильно потерять в зрении, утратить шерсть и установить матриархат. А еще чтобы успешно лазить в норах по африканскому грунту, ей пришлось сделать и так уже голую шкурку более эластичной. Это свойство у грызуна возникло, видимо, в результате двух мутаций в гене синтеза ГК. В результате ген HAS2 стал работать по-другому и, вместо привычной для грызунов ГК в 1000-3000 кДа, стал синтезировать очень длинные молекулы – размером в 6000-12000 кДа. Такого размера молекулы очень активно связываются с клеточными рецепторами и включают противораковую программу. Если экспериментально выключить уникальный ген землекопа или разрушить его особенную ГК, то в его клетках становится возможным онкологический процесс. И у обычного землекопа рака почти не бывает, так, единичные случаи за десятилетия изучения животных.

Таким образом, эволюция скользкой шкурки животного привела к интересному побочному продукту — системе синтеза ГК нечеловеческого размера, оберегающей клетки грызуна от рака.

ГК голого землекопа
https://www.nature.com/…/j…/v499/n7458/full/nature12234.html
ГК воспаление и рак
http://journal.frontiersin.org/…/10.3…/fimmu.2015.00201/full
ГК и кожа
http://www.tandfonline.com/doi/full/10.4161/derm.21923…
Размер ГК
http://journal.frontiersin.org/…/10.3…/fimmu.2015.00231/full
Процессы связанные с ГК
http://journal.frontiersin.org/…/10.3…/fimmu.2015.00231/full
ГК с возрастом
http://www.jdsjournal.com/ar…/S0923-1811(16)30117-7/fulltext
ГК классно регулирует воспаление в коже
http://www.sciencedirect.com/…/article/pii/S0278691517300200

Автор: Александр Коляда